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ALS 임상1상 논문 추가설명(안전성 관련)
ViroMed
2017/02/10
ALS 임상1상 논문 추가설명

- 안전성 결과 및 Discussion -

‘루게릭병’이라 불리는 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)은 우리 몸의 근육운동에 필요한 운동신경들이 파괴되어 혀, 목, 팔다리를 움직이는 근육을 포함한 전신의 근육이 마비되고 소실되는 신경퇴행성 희귀질환으로, 발병 후 5년 내 사망률이 90% 이상에 달하는 질환임. 질환의 발병 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이며, 일단 발병되면 호흡기능을 포함한 전신 근육 운동 기능들이 빠르게 퇴화하면서 사망에 이르게 됨.

ALS 임상의 목적은 VM202의 신경 재생 기능 효능을 검증하기 위한 것으로 신경세포의 사멸을 방지하고 재생을 촉진함으로써 생존기간 중 운동기능 보존에 의한 삶의 질 (QoL : Quality of Life) 향상 가능성 타진임. 임상1상에서는 소규모의 환자를 대상으로 안전성을 검증하는 것을 주요 목표로 함.

이번 임상1상에 참여한 환자들은 ALS 진단 기준(El Escorial Criteria) 중 clinically probable-laboratory supported ALS 기준 이상, ALSFRS-R(Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale)이 30점 이상이고 발병 2년 미만인 21~75세의 ALS 환자들임. 정상인의 경우 ALSFRS-R이 48점이나 ALS 환자의 경우 운동 기능 소실에 따라 점수가 급격히 감소하게 됨. 

총 18명의 피험자를 대상으로 각각 9명씩 그룹1, 2로 나눠서 7일 간격으로 4회에 걸쳐 64mg의 약물을 상부(Upper limb, 양쪽 손과 팔) / 하부(lower limb, 양쪽 허벅지와 종아리) 근육 부위에 교차로 투약한 후 9개월간 추적 관찰하여 약물의 안전성과 유효성을 평가함.

투여그룹 별 투약 용량

Days

Days

Days

Days

총 용량

0

7

14

21

# 1

(N=9)

투약부위

L

U

L

U

64 mg

투약용량(mg)

19

13

19

13

# 2

(N=9)

투약부위

U

L

U

L

투약용량(mg)

13

19

13

19

* lower limb (L): 다리 19 mg / Upper limb (U): 손과 팔 13mg

안전성 결과

(1) 이상반응(AEs)
17명의 환자에게서 26건의 주사부위의 미약한 반응(멍, 통증 등)을 포함하여 감기, 낙상, 근육좌상, 팔꿈치 타박상, 얼굴 찰과상 등 약물과 관련 없는 79건의 이상반응(AEs)이 있었음.

(2) 중증이상반응(SAEs)
3명의 환자에게서 약물과 관련 없는 5건의 중증이상반응이 있었으나 모두 VM202약물과는 무관한 것들로서 2명은 회복되었고 1명은 기저질환의 급격한 진행에 의한 사망임. 

 

Group 1 (n = 9)

Group 2 (n = 9)

중증이상반응

발병율

약물관련성

결과

발병율

약물관련성

결과

흡인성 폐렴

 

 

 

1(11.1%)

없음

회복

급성기관지염

 

 

 

1(11.1%)

없음

회복

호흡부전

 

 

 

1(11.1%)

없음

사망

장폐색

1(11.1%)

없음

회복

 

 

 

요로감염증

 

 

 

1(11.1%)

없음

회복


암, 희귀질환 등 근본적 치료제가 없는 중증의 질환을 타겟으로 한 임상시험의 경우 임상시험 도중 기저 질환의 진행에 의해 사망할 수도 있으며, 임상시험에서 안전성을 평가하는 기준은 시험 약물과의 연관성 유무임. 만약, 임상시험 도중 시험 약물과 관련된 중증이상반응이 발생하거나 사망 이슈가 발생할 경우 DSMB(안전성 심의위원회)가 임상시험을 중단하게 함.

중증이상반응을 포함한 모든 이상반응은 임상시험 추적관찰 기간 9개월 내 회복되었음.

Discussion

이번 임상시험의 주요 목적은 ALS 환자들 대상으로 투약한 VM202약물의 안전성을 평가하는 것임.

약물과 관련된 중증이상반응(SAEs)과 이상반응(AEs)들은 없었으며 주사 부위에서 Grade 1수준의 미약한 이상반응이 유일한데 이들은 특이사항 없이 임상시험 기간 중에 모두 해결되었음. 따라서, ALS 환자들의 손과 팔, 다리에 투약한 다수의 VM202 근육주사는 매우 안전하다고 결론 내릴 수 있음.

이 약물은 본 임상시험뿐만 아니라 다른 질환 대상으로 실시한 현재까지의 모든 임상시험에서 VM202의 안전성 프로파일은 매우 우수함. 

본 임상시험 기간 동안 혈중 내 HGF 단백질 수준은 안정적이었으며, 투여한 VM202 DNA의 수준도 다른 질환을 대상으로 한 이전 임상시험들과 마찬가지로 약물 투약 후 일주일째부터 매우 낮거나 측정되지 않았음.

본 임상시험에서 환자들은 4주에 걸쳐서 약물을 나눠 투약 받음. VM202의 체내 잔존은 일시적이기 때문에 치료효과의 지속 기간은 미정임. 소규모의 공개(Open label) 임상시험이기 때문에 치료효과에 대한 단정적 결론을 내릴 수는 없으나 주목할 점은 약물 투약 후 1개월, 2개월, 3개월째에 피험자의 47%, 50%, 24%에서 병의 진행 속도와 신체적 활동의 개선 정도를 측정하는 ALSFRS-R 의 감소 속도가 늦어지거나 안정화되는 것이 확인되었음. 또한, 다리 하지 근육 강도가 투약 후 3개월동안 안정화되는 경향을 확인하였으나, 손가락으로 물건은 집는 집기력이나 물건을 쥐는 악력의 안정화는 확인하지 못함. 대근육 운동신경의 호전은 ALS 환자의 삶의 질과 연관되기 때문에 다리 대근육에 대한 효과는 긍정적 신호가 될 수 있음. 손 근육에 효과가 없었던 것은 VM202 투약 용량의 차이에서 기인할 수 있음. 손과 팔 말초부위의 미세신경은 다른 신경보다 더 예민하기 때문에 좀 더 빨리 나빠지는 경향이 있으며, 손과 팔 말초부위에 투약하는VM202의 용량과 방법은 이후 연구에서 수정이나 보완이 필요할 수 있음. 

결론적으로, HGF이형체를 발현하는 VM202를 ALS 환자들의 팔과 다리 근육에 투여하는 것은 안전했으며, 우려할만한 이상 반응이 관찰되지 않았음. 지속적인 치료 효과를 위해 2~3개월 간격으로 재투약하는 디자인이 적용된 큰 규모의 임상시험을 통해 VM202 유효성과 재투약에 의한 안전성을 확인할 수 있을 것임.